Causas

  

    A Doença de Parkinson acontece quando existem problemas em determinadas células nervosas. Normalmente, estas células nervosas produzem uma substância importante, denominada dopamina. A dopamina envia sinais para a parte do cérebro que controla o movimento (permite que os músculos se movam sem problemas e que se comportem como queremos). Quando se tem Doença de Parkinson, essas células nervosas quebram. Desta forma, não se possui dopamina suficiente e há problemas em movimentar-se como se pretende. [1]

    

 Fig.1 - A dopamina é libertada na fenda sináptica, ligando-se aos receptores da fenda pós-sináptica, propagando-se, assim, o estímulo.

 

    Uma outra característica desta doença é o aparecimento dos corpos de Lewy nas regiões afectadas do cérebro. Os corpos de Lewy constituem inclusões citoplasmáticas eosinofílicas que, ultraestruturalmente, são compostos de agregados fibrilares com α-sinucleína e ubiquitina como principais proteínas constituintes. A presença destas inclusões não está restrita ao sistema nervoso central, mas também são observadas no sistema nervoso periférico de pacientes com Parkinson. [2]

    Investigadores portugueses e norte-americanos conseguiram obter novas pistas acerca da acção da dopamina, uma substância química que os doentes de Parkinson não produzem, o que provoca dificuldades na comunicação entre os neurónios.

    Assim, através de uma nova técnica de microscopia, os investigadores da Escola Médica de Harvard e do Instituto de Medicina Molecular conseguiram observar, de forma diferente, os mecanismos celulares envolvidos na Doença de Parkinson.

    Tiago Outeiro explicou que o estudo mostra que pode ser a própria dopamina – um estimulante do sistema nervoso central – a provocar aglomerados tóxicos para a célula. Não se sabe como morrem as células, mas já se percebeu, por exemplo, que em todos estes casos, existe uma acumulação de proteínas alteradas, como se as células se “enchessem gradualmente de montes de lixo, acabando, finalmente, por morrer”. [3]

 

 

Mecanismos de morte neuronal

 

    Têm sido formuladas várias hipóteses sobre porque razão morrem os neurónios dopaminérgicos, mas um mecanismo chave de lesão neuronal é o relacionado com os fenómenos de stress oxidativo e produção de radicais livres de oxigénio (reactive oxigen species:ROS): espécies altamente tóxicas que são continuamente formadas como resultado dos processos metabólicos celulares. [4,5]

 

    Stress Oxidativo

 

    A substância negra possui duas características que lhe conferem susceptibilidade às lesões oxidativas.

    A primeira resulta da degradação da dopamina. No seu processo de auto-oxidação ou desaminação oxidativa, por acção da monoamina-oxidase, forma-se H2O2 (peróxido de oxigénio), que é uma espécie muito reactiva. Equilibradamente, a célula possui sistemas enzimáticos capazes de eliminar os radicais produzidos em excesso. As enzimas glutationa reduzida e catalases inactivam o peróxido de hidrogénio. Se estes sistemas enzimáticos falham, há acumulação de espécies reactivas que interagem com as biomoléculas celulares (lípidos, proteínas, DNA, etc.), levando à morte da célula.

    

     Fig.2 - Mecanismo de morte neuronal.

 

    A segunda característica da substância negra é o seu alto teor em ferro.O H2O2 formado na desaminação oxidativa da dopamina reage com o ferro férrico (reacção de Fenton), originando o radical hidroxilo (•OH), este o mais tóxico das espécies livres de oxigénio.

 

    Estas particularidades tornam os neurónios dopaminérgicos mais vulneráveis ao stress oxidativo, existindo inúmeras evidências do resultado da lesão oxidativa, como a acumulação de malondialdeído (MDA) – produto intermediário resultante da peroxidação lipídica e aumento de proteínas oxidadas, bem como de fragmentos de DNA. [4]

 

    Deficiência no Complexo I Mitocondrial

 

    Um outro contributo para o entendimento dos mecanismos de morte neuronal foi, nos anos 90 do século XX, a descoberta de uma redução significativa (30 a 40%) na actividade enzimática do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial (exclusivamente na substância negra dos doentes parkinsónicos, não se estendendo nem a outras áreas cerebrais nem a outras enzimas da cadeia respiratória mitocondrial), sendo que ela existe mesmo em estádios iniciais da doença, ainda sem o possível efeito nocivo do tratamento. Não se encontraram alterações nos genes que codificam o complexo I. Se a deficiência no complexo I é genética ou já o resultado de uma agressão tóxica à mitocôndria é uma questão especulativa, mas o resultado final é o consequente défice de produção de ATP, com falência energética da célula, o que pode levar à morte celular ou estimular os mecanismos apoptóticos. Uma possibilidade é que a inibição da actividade do complexo I superior a 40% resulte na falência da bomba de protões, reduzindo o potencial de membrana e tornando, assim, estas células vulneráveis à apoptose e às agressões de toxinas externas. [4]

 

 

     MPTP

 

    O MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) consiste no mais agressivo tóxico conhecido para os neurónios da substância negra. É uma molécula capaz de induzir todos os sintomas motores da DP e, desta forma, pensa-se que outras substâncias de estrutura química semelhante ao MPTP, dispersas na natureza, podem lesar o sistema nigro-estriato e provocar a doença.

 

 

     Fig.3 - Mecanismo de morte neuronal, induzido pelo MPTP.

 

    O MPTP, uma vez na célula, é convertido em MPP+, por acção da enzima monoamina-oxidase-B (MAO-B). Este produto, MPP+, é muito mais tóxico para a célula. O MPP+ formado no astrócito é então transportado para o neurónio dopaminérgico, onde vai actuar inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultando num défice de ATP e, eventualmente, em morte celular. [2,4]

 

    Genética molecular

 

    Estudos genéticos em famílias com hereditariedade mendeliana da DP permitiram identificar 9 genes associados à doença, designados por PARK-1 a 8 e PARK-10. Estes estudos de formas familiares raras da doença, embora levantem algumas dúvidas acerca do papel dos factores genéticos na etiogenia da doença, ajudaram a construir algumas hipóteses sobre os mecanismos patogénicos da mesma.

 

PARK-1


    O primeiro gene da DP a ser identificado foi o gene PARK-1, mapeado no braço longo do cromossoma 4q21-23. Esta região contém o gene da α-sinucleína e duas mutações deste gene, em que a alanina é substituída por prolina, na posição 30 da sequência de aminoácidos da proteína (A30P), ou por treonina, na posição 53 desta sequência (A53T), estão associadas à forma autossómica dominante da doença. Esta forma da doença apresenta uma idade média de início relativamente precoce (44 anos), apresentando uma progressão mais rápida do que as formas esporádicas e uma patologia característica com corpos de Lewy. O quadro clínico apresentado é compatível com o diagnóstico da DP, que responde à levodopa.
    A identificação das mutações no gene que codifica para a α-sinucleína na DP familiar e o facto de esta proteína ser um componente major dos corpos de Lewy na forma idiopática da doença, vieram chamar a atenção para o papel da α-sinucleína na patogenia da doença. A α-sinucleína é uma proteína pequena com 140 aminoácidos, abundante no citoplasma dos neurónios e que parece ter um papel estabilizador das vesículas sinápticas dopaminérgicas. A forma mutada desta proteína apresenta uma alteração da sua solubilidade, com maior tendência para formar fibrilhas e agregados insolúveis e, subsequentemente, os corpos de Lewy. Por outro lado, a α-sinucleína mutada tem uma velocidade de degradação mais lenta através da via ubiquitina/proteossoma, o que favorece também a formação de agregados, levando à morte da célula. [4]


PARK-2

 

    O segundo locus a ser identificado, PARK-2, localiza-se no cromossoma 6q25-27. Este locus contém o gene da parkina, cujas mutações causam um parkinsonismo juvenil autossómico recessivo. A idade média de início da doença é de 32 anos e a sua progressão é lenta. É uma forma de doença que responde à levodopa, mas as flutuações terapêuticas e as discinésias ocorrem frequentemente.
    A parkina foi identificada recentemente como uma proteína com 465 aminoácidos, possuindo uma função de ligase no sistema da ubiquitina e, consequentemente, um papel importante na degradação de proteínas no proteossoma.
    As mutações da parkina estão associadas a uma perda da sua função de ligase no proteossoma, o que leva à acumulação das proteínas que são substrato para aquela enzima (sendo que um desses substratos é a α-sinucleína). A parkina funcionalmente intacta parece ser importante para o processamento metabólico dos seus substratos e é necessária para a formação dos corpos de Lewy. [4]

 

PARK-5

 

    O locus PARK-5 (4p14-15.1) está associado a uma mutação missense, em que a isoleucina é substituída por metionina na posição 93 da sequência de aminoácidos de uma enzima pertencente à família da hidrolase da ubiquitina, no proteossoma. Esta mutação reduz a actividade enzimática da hidrolase da ubiquitina, o que aponta para a importância da via de degradação de proteínas ubiquitinadas no proteossoma na patogenia desta doença. [4]

 

PARK-7


    O locus PARK-7, no cromossoma 1p35-36 está associado com a DP autossómica recessiva de início precoce (32 aos 48 anos), com progressão lenta e resposta mantida à levodopa. Embora não existam dados relativos a exames neuropatológicoa de doentes com esta mutação, os estudos de PET têm mostrado a perda pré-sináptica de células dopaminérgicas nestes doentes.
    Além disso, estudos indicaram que o PARK-7, também denominado DJ-1, protege especificamente os neurónios contra os danos induzidos pelo metabolismo oxidativo. Contudo, a forma através da qual a morte induzida por stress oxidativo é melhorada não é completamente clara. [4,6]

 

    Referências Bibliográficas

 

1. http://www.webmd.com/parkinsons-disease/guide/parkinsons-disease-topic-overview

2. http://dspace.c3sl.ufpr.br/dspace/bitstream/1884/6506/1/Tese%20Viviani%20Aparecida%20Pacheco.pdf

3. http://issuu.com/accjordao/docs/10_03_revista29_final
 

4. Levy, Alice; Ferreira Joaquim. Manual Prático da Doença de Parkinson.

5. Powers, William, Videen, Tom, et al; Cerebral mitochondrial metabolism in early Parkinson Disease; 25/05/2008;
 

6. Aleyasin, Hossein, Rousseaux, Maxime et al; DJ-1 protects the nigrostriatal axis from the neurotoxin MPTP by modulation of the AKT pathway; 26/01/2010;